Отчетность ип при усн в 2019 году: Отчеты ООО и ИП при УСН в 2019 — Контур.Экстерн

Повышение качества и практические исследования в медицине сна с использованием структурированной клинической документации в электронной медицинской карте | Наука и практика сна

Мы использовали инструментарий SCDS и CDS, созданный в рамках нашего EMR, для улучшения качества и исследования результатов.Мы продемонстрировали возможность включения этих инструментов в клиническую помощь и сбора данных о пациентах высокого уровня. Кроме того, мы собираем лонгитюдные данные о пациентах, продолжая использовать инструменты во время ежегодных посещений. Понимание того, как показатели благополучия пациента меняются с течением времени, является информативным для планирования соответствующего ухода в разных дисциплинах.

В качестве следующего клинического шага мы будем использовать сбор данных, чтобы помочь в принятии решений на месте оказания медицинской помощи. В частности, мы создаем электронные всплывающие окна (рекомендации по передовой практике [BPA]), которые срабатывают в точке оказания помощи всякий раз, когда обнаруживается возможность улучшения качества, на основе данных, собранных EMR.Мы уже внедрили их, чтобы выявлять и управлять депрессией или тревогой во время сна. Мы внедрили BPA на основе показателей пациента по шкале CES-D и GAD-7. Если пациент положительный результат проверки, появляется предупреждение, требующее от врача разместить заказ (лекарство или направление) или отложить (и указать причину). В качестве меры качества мы оцениваем частоту назначения антидепрессантов или анксиолитиков и / или направления к психиатру для тех, кто дал положительный результат скрининга.Мы планируем дополнительные BPA специально для пациентов, которые спят. Одно из приложений может заключаться в том, что если у пациента есть RLS / WED, а уровень ферритина не проверялся в прошлом году, BPA сработает и представит опцию щелчка мышью для размещения заказа или отсрочки (что будет каскадно и предложит выбор причина отсрочки). После внедрения BPA мы будем отслеживать улучшения в документации уровней ферритина по сравнению с эталонными данными. В другом приложении мы могли бы проверять нарушение контроля над импульсами и их аугментацию.Если тест пациента положителен, мы можем изменить лечение агонистов дофамина.

Можно провести несколько исследовательских работ с использованием этих регулярно собираемых клинических данных. В настоящее время мы проводим исследование ДНК-биобанков, участие в котором предлагается с помощью BPA, который просматривает EMR для определения критериев соответствия. Соответствующие патенты идентифицируются автоматически при обращении. В соответствующих случаях их можно будет дать согласие на участие в исследовании. Информация о ДНК в дополнение к клиническим данным позволит проводить новые исследования биомаркеров и клинических характеристик, связанных с прогрессированием заболевания, ответом на лечение и результатами.Еще одна возможность в будущем — провести практические испытания с использованием EMR. Например, мы могли бы сравнить агонист дофамина с альфа-2-дельта-лигандом, чтобы оценить такие результаты, как тяжесть RLS / WED, скорость увеличения и эффекты по таким шкалам, как CES-D и ESS. BPA инициирует набор подходящих субъектов и быстрое случайное назначение сомнительных лекарств в месте оказания медицинской помощи с использованием данных, собранных с помощью нашего набора инструментов SCDS и CDS. Мы уже успешно реализовали эту конструкцию для других проектов отделения неврологии.

Отделение неврологии в системе здравоохранения Университета Нортшор (NorthShore) включает 40 неврологов, практикующих в 4 больницах и 8 амбулаторных пунктах в северных пригородах Чикаго, штат Иллинойс. К неврологам относятся универсалы и узкие специалисты по эпилепсии, нейродегенеративным расстройствам, рассеянному склерозу, нервно-мышечным расстройствам, нейроонкологии, нарушениям сна и инсульту. Наш инструментарий создает эффективное разделение труда между медицинским персоналом, что делает процесс получения всех необходимых данных более понятным и эффективным.

Наш набор инструментов также облегчает сотрудничество в рамках наших одиннадцати неврологических специалистов, у всех есть доступ к данным. Собранные данные также могут быть переданы другим специалистам и центрам, если они хотят создать стандартизированный инструментарий. В то время как наш инструментарий в настоящее время ограничен узлами неврологии, которые используют тот же EMR, потенциальные будущие приложения включают расширение на другие узлы и платформы EMR.

Для повышения качества и проведения новых исследований, основанных на практике, мы также делимся нашим набором инструментов для сна и сотрудничаем с другими отделениями неврологии, которые используют тот же EMR (Epic).При финансовой поддержке Агентства медицинских исследований и качества Неврологический институт NorthShore создал Сеть неврологических исследований, основанную на практике (NPBRN), с использованием EMR. Все 15 участвующих сайтов согласились внедрить инструменты SCDS и CDS по 11 неврологическим показаниям (включая нарушения сна) и совместно обмениваться обезличенными данными. Сайт NorthShore будет управлять данными и предоставлять ежемесячные отчеты об участии и качестве данных, а также ежеквартальные описательные отчеты о когортах и ​​улучшении качества, которые позволят нам анализировать данные для демографических и клинических характеристик в различных группах пациентов и проводить многоцентровые исследования. исследования.

Хотя внедрение SCDS и CDS в клиническую практику дает много преимуществ, есть и некоторые ограничения. Структурированные вопросы могут задаваться разными экзаменаторами по-разному. Ответы пациентов могут быть субъективными или предвзято записанными экзаменатором. Кроме того, пациенты могут интерпретировать самостоятельно заполненные анкеты по-разному. Использование наборов инструментов требует обучения, и они требуют «стандартизованных» ответов. Однако всегда есть возможность ввести произвольный текст.По нашему опыту, после полного внедрения наборы инструментов не требуют дополнительного личного времени и включают функции, которые могут повысить эффективность посещения офиса, такие как ранее упомянутые четко поставленные задачи медицинскому персоналу.

Со временем мы сделали набор инструментов более эффективным, устранив некоторые из наших первоначальных вопросников, которые мы сочли избыточными и ненужными, что сократило процесс сбора данных. Чтобы решить проблему сбора данных до визита к врачу, мы оптимизировали этот процесс, назначив медицинскому персоналу определенные задачи по сбору данных, а также попросили пациента заполнить некоторые анкеты онлайн до прихода в офис.Эти изменения улучшили наш рабочий процесс, обеспечивая при этом полноту и эффективность нашего процесса сбора данных.

Разнообразие кишечного микробиома связано с физиологией сна человека

Abstract

Микробиом кишечника человека может влиять на здоровье через ось мозг-кишечник-микробиом. Все больше данных свидетельствует о том, что микробиом кишечника может влиять на качество сна. Предыдущие исследования, в которых изучались лишение сна и микробиом кишечника человека, дали противоречивые результаты.Недавнее исследование показало, что лишение сна приводит к изменениям в составе микробиома кишечника, в то время как другое исследование показало, что лишение сна не приводит к изменениям в микробиоме кишечника. Соответственно, связь между физиологией сна и микробиомом кишечника остается неясной. Чтобы устранить эту неопределенность, мы использовали актиграфию для количественной оценки показателей сна в сочетании с отбором образцов кишечного микробиома, чтобы определить, как микробиом кишечника коррелирует с различными показателями физиологии сна. Мы измерили биомаркеры иммунной системы и провели нейроповеденческую оценку, поскольку эти переменные могут изменять взаимосвязь между сном и составом микробиома кишечника.Мы обнаружили, что общее разнообразие микробиома положительно коррелировало с повышенной эффективностью сна и общим временем сна, а также отрицательно коррелировало с бодрствованием после наступления сна. Мы обнаружили положительную корреляцию между общим разнообразием микробиома и интерлейкином-6, цитокином, ранее отмечавшимся своим влиянием на сон. Анализ состава микробиома показал, что богатство типов Bacteroidetes и Firmicutes положительно коррелировало с эффективностью сна, концентрацией интерлейкина-6 и абстрактным мышлением.Наконец, мы обнаружили, что несколько таксонов ( Lachnospiraceae , Corynebacterium и Blautia ) отрицательно коррелировали с показателями сна. Наши результаты инициируют связь между составом микробиома кишечника, физиологией сна, иммунной системой и познанием. Они могут привести к механизмам улучшения сна за счет манипуляции микробиомом кишечника.

Образец цитирования: Smith RP, Easson C, Lyle SM, Kapoor R, Donnelly CP, Davidson EJ, et al. (2019) Разнообразие кишечного микробиома связано с физиологией сна у людей.PLoS ONE 14 (10): e0222394. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222394

Редактор: Палок Айч, Национальный институт научного образования и исследований, ИНДИЯ

Поступила: 10 июля 2019 г .; Одобрена: 28 августа 2019 г .; Опубликовано: 7 октября 2019 г.

Авторские права: © 2019 Smith et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все необработанные данные для выводов в этой статье можно найти по адресу: 10.6084 / m9.figshare.9765227.

Финансирование: Это исследование было поддержано грантом № 335411 на научные исследования и разработки президентского факультета Юго-Восточного университета Нова, присужденным JLT. Эта программа не играла никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, решении опубликовать или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Микробиом кишечника человека может оказывать влияние на психическое и физическое здоровье различными путями, в том числе через ось мозг-кишечник-микробиом (BGMA [1]), кишечную активность [2] и конкурентное исключение патогенных бактерий [3] ]. В частности, было показано, что передача сигналов BGMA является двунаправленной, при этом не только кишечные бактерии могут влиять на здоровье и поведение, но и психологические состояния могут влиять на здоровье кишечника. Нарушения BGMA были связаны с желудочно-кишечными расстройствами [4], депрессией и качеством психической жизни [5], болезнью Паркинсона [6], повышенной тревожностью [7] и снижением когнитивных способностей [8].Хотя механизмы взаимодействия микробиома кишечника и человеческого тела еще полностью не изучены, предыдущие исследования показали, что бактерии могут влиять на нервные [9], гормональные [10] и иммунные реакции [11], а также на проницаемость кишечника [12]. ] и гематоэнцефалический барьер [13]. Соответственно, важно понимать, как BGMA регулирует здоровье и поведение человека.

Несколько бактериальных метаболитов были идентифицированы как возможные механизмы, посредством которых бактерии связываются через BGMA со своим хозяином.Главными из них являются метаболиты, взаимодействующие с иммунной системой [14]. Например, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA, например, бутират, ацетат), продуцируемые ферментирующими бактериями, могут подавлять провоспалительные цитокины и взаимодействовать с регуляторными Т-клетками для ослабления колита [15]. Бактериальный метаболит индол стимулирует выработку интерлейкина-22 (IL-22), который стимулирует выработку антимикробных пептидов, тем самым выполняя защитную роль против патогенов [16]. Полисахарид А подавляет выработку провоспалительного ИЛ-17, одновременно повышая выработку ИЛ-10, которые вместе служат для защиты от колита [17].Производство IL-6 и IL-1β может стимулироваться микробиомом кишечника, что может приводить к регуляторной дифференцировке B-клеток [18]. В целом, между иммунной системой и микробиомом кишечника человека существуют четко установленные связи.

Сон — это физиологическое состояние, которое неразрывно связано с иммунной системой, но в целом недостаточно изучено в контексте BGMA. В целом, короткая продолжительность сна и плохое качество сна были связаны с несколькими аспектами когнитивных и нейроповеденческих функций [19–21], а также с несколькими заболеваниями, включая рак [22], диабет типа II [23] и болезнь Альцгеймера [24].Примечательно, что цитокины представляют собой потенциально важный интерфейс между физиологией сна и составом микробиома кишечника. Цитокины пути острой фазы IL-1β и IL-6, в частности, тесно связаны с физиологией сна. IL-1β является основным сомногенным фактором [25–27]. Введение IL-1β людям и животным, кроме человека, увеличивает спонтанный сон и утомляемость, а IL-1β увеличивается при продолжающейся потере сна [27, 28]. В отличие от IL-1β, IL-6 не является прямым сомногенным фактором, но потеря сна приводит к повышению уровня IL-6 [29].В кишечнике IL-6 и IL-1β-опосредованное воспаление колеблется в ответ на стресс и болезнь [30, 31]. Например, кишечный мукозит приводит к повышенной экспрессии IL-6 и-IL-1β в тонком кишечнике [32, 33], а также в сыворотке и ткани толстой кишки [34] у мышей. У людей один только хронический стресс увеличивает уровень IL-6 и-IL-1β [35].

Несмотря на тесную взаимосвязь между активностью цитокинов, активностью кишечного микробиома и сном, только несколько исследований изучали сон и состав кишечного микробиома.У мышей периоды перемежающейся гипоксии, которая имитирует обструктивное апноэ во сне [36], и фрагментацию сна, как было показано, изменяют разнообразие микробиома кишечника [37]. Предыдущие исследования у людей показали, что частичное лишение сна может изменить состав микробиома кишечника всего за 48 часов [38], однако более длительные периоды лишения сна, очевидно, не имеют этого эффекта [39]. Более недавнее исследование показало, что высокое качество сна было связано с микробиомом кишечника, содержащим высокую долю бактерий типов Verrucomicrobia и Lentisphaerae , и что это было связано с улучшением производительности при выполнении когнитивных задач [40].Несмотря на эти открытия, механизмы, посредством которых микробиом кишечника может влиять на сон, остаются нерешенными, и, в частности, молекулы, которые взаимодействуют между сном и микробиомом кишечника, остаются неустановленными. Чтобы устранить эту неопределенность, мы исследовали взаимосвязь между разнообразием микробиома кишечника, сном, когнитивными функциями и провоспалительными цитокинами, IL-6 и IL-1β. Для этого мы использовали междисциплинарный подход, состоящий из последовательности микробиома, актиграфии, когнитивного и нейроповеденческого тестирования, а также биохимических подходов к измерению маркеров иммунной системы.

Материалы и методы

Участники

Процедуры приема на работу и тестирования были одобрены Советом по институциональной проверке (IRB) Нова Юго-Восточного университета (NSU). Все участники получили устное объяснение процедур исследования и подписали одобренную NSU IRB письменную форму информированного согласия. Было набрано 40 участников мужского пола. Набор участников и тестирование проводились в период с мая 2017 года по март 2018 года. Один участник был исключен из нашего анализа из-за несоблюдения требований во время тестирования.Лица, идентифицировавшие себя как принимавшие фармацевтические препараты или имеющие в анамнезе желудочно-кишечные заболевания, были исключены из анализа. Мы исключили этих людей, поскольку предыдущая работа показала, что фармацевтические препараты (например, [41] и желудочно-кишечные заболевания (например, [42]) могут резко изменить состав микробиома кишечника. Таким образом, всего 26 участников (n = 26, 26 мужчин, μ = 22,19, стандартное отклонение = 3,11) .Два участника не соблюдали процедуры Actiwatch (Philips Medical Systems, Miramar, FL), и поэтому данные о сне у этих участников не собирались.Двое участников не смогли предоставить достаточный образец фекалий для определения геномной последовательности, и поэтому данные о микробиоме этих участников не были собраны. Компенсация участникам была предоставлена ​​подарочной картой на 50 долларов.

Процедуры

Чтобы контролировать циркадные колебания кортизола и маркеров иммунной системы, процедуры тестирования проводились между 14 и 16 часами. После получения согласия измеряли рост и вес участников (средний индекс массы тела (ИМТ) = 25,0, SD = 3,3). Затем участники заполнили набор инструментов NIH (нейро-поведенческие измерения, Bethesda, MD) и платформу Joggle Research (когнитивное тестирование, Сиэтл, Вашингтон), используя прилагаемый iPad (Apple, Купертино, Калифорния).1 мл слюны собирали в полиэтиленовую центрифужную пробирку объемом 1,5 мл с использованием метода пассивного слюноотделения с использованием небольшого стерильного цилиндра для измерения выбранных биомаркеров, описанных ниже. Слюну сразу хранили при -20 ° C. Наконец, чтобы охарактеризовать микробиом кишечника, каждому участнику был предоставлен стерильный фекальный мазок (Health Link, Джексонвилл, Флорида) для сбора фекалий. Самостоятельный сбор фекалий произошел в течение 12 часов после нейроповеденческого тестирования. После сбора фекальные мазки немедленно хранили при -20 ° C.

Актиграфия

Участники должны были носить Actiwatch в течение 30 дней после тестирования, после чего Actiwatch был возвращен, а данные были записаны и проанализированы. Измерения включали время отхода ко сну (среднее значение), время подъема (среднее значение), время в постели (часы), общее время сна (часы), задержку начала сна (минуты), эффективность сна, пробуждение после начала сна (WASO, минуты) и количество пробуждений.

Нейроповеденческое тестирование

Нейроповеденческое тестирование проводилось с использованием автоматизированной батареи тестов «Познание» от Joggle Research (Joggle Research, Сиэтл, Вашингтон) и батареи тестов на эмоции от NIH Toolbox (Health Measures, Северо-Западный университет, Иллинойс).Батарея Joggle Cognition состоит из восьми когнитивных показателей, выполняемых на стандартном электронном планшете (Apple IPad). Общее время тестирования составляет примерно 20 минут, что предотвращает утомление участников. Батарея когнитивных тестов состоит из восьми задач, охватывающих разнообразный набор когнитивных областей (например, управляющая функция, эпизодическая память, сложное познание и сенсомоторная скорость) и основана на тестах, которые, как известно, активируют определенные системы мозга [43]. Тесты включают в себя тест на психомоторную бдительность (PVT), задание на определение риска по аналогии с воздушным шаром (BART).Задача замены цифрового символа (DSST), задача ориентации линии (LOT), тест на соответствие абстрактному (AM), NBACK, задача изучения визуального объекта (VOLT), задача моторной практики (MPT). Набор инструментов NIH для измерения эмоций включает четыре основных области: психологическое благополучие, стресс и самоэффективность, социальные отношения и негативное влияние. Конкретные субтесты включают измерения: гнева, страха, депрессивных симптомов, психологического благополучия, положительного аффекта, общей удовлетворенности жизнью, смысла и цели, воспринимаемого стресса, самоэффективности, социальной поддержки, эмоциональной поддержки, одиночества, дружбы и социального стресса [ 44].

IL-1β, IL-6 и кортизол

слюны анализировали в двух экземплярах и количественно определяли с помощью набора для иммуноферментного анализа человека (ELISA) согласно инструкциям производителя (Salimetrics LLC, США). После оттаивания образцы встряхивали и центрифугировали в течение 15 мин при 1000 x g. Образцы немедленно считывали на планшет-ридере BioTek ELx800 (BioTek Instruments, Inc., США) при 450 нм с поправкой на 630 нм. Все образцы находились в пределах диапазона обнаружения, указанного в наборах для иммуноанализа, и вариации показаний образцов были в ожидаемых пределах.Конечные концентрации биомаркеров были получены путем интерполяции стандартной кривой в мкг / дл для кортизола (чувствительность = <0,007, диапазон 0,012–3,000 мкг / дл) и пг / мл для IL-1β (чувствительность = <0,37 пг / мл, диапазон 3,13–200 пг / мл) и IL-6 (чувствительность = 0,07 пг / мл, 0–100 пг / мл).

Секвенирование и анализ нового поколения

Суммарная геномная ДНК была извлечена из одного из сохранившихся дубликатов мазков с использованием набора MoBio BioStic в соответствии с протоколом производителя.После экстракции использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для амплификации области V4 гена 16S рРНК с использованием праймеров и протоколов, установленных в Earth Microbiome Project [45, 46]. Во время ПЦР каждому образцу был присвоен уникальный штрих-код Голея из двенадцати пар оснований. Продукты ПЦР очищали гранулами AMPure в соответствии с протоколом Illumina (REF), и очищенные ампликоны проверяли на биоанализаторе Tapestation для проверки размера ампликонов. Концентрации ампликонов оценивали с помощью флуориметра Qubit (ThermoFisher Scientific, Waltham, MA), и все образцы перед загрузкой нормализовали до 4 нМ.Подготовка и загрузка образцов выполнялись в соответствии со стандартными протоколами Illumina для секвенирования ампликонов. Нормализованные ампликоны секвенировали на секвенаторе Illumina MiSeq (Illumina, San Diego, CA) с использованием химического набора V2 на 500 циклов, который давал последовательности из 250 пар оснований с парными концами.

Обработка последовательности выполнялась в QIIME [45] и R [47]. Изначально прямая и обратная последовательности были разделены на отдельные файлы с помощью QIIME. Конвейер DADA2 использовался для обработки биоинформатики в R [48].Последовательности были обрезаны для удаления неоднозначных оснований (макс. N = 0), ампликонов длиннее 250 пар оснований и ампликонов короче 160 пар оснований. Модель параметрической ошибки по умолчанию в DADA2 использовалась для расчета частоты ошибок последовательности. Затем последовательности были дереплицированы, чтобы вывести варианты последовательностей, прямые и обратные концы были объединены, химеры были удалены, и была составлена ​​таблица последовательностей. Таксономия каждого варианта последовательности была определена с использованием базы данных Silva (версия 128, [49]).

Статистический анализ

Статистический пакет SPSS (версия 19, SPSS Inc., IBM Company, Армонк, Нью-Йорк) был использован для определения коэффициентов корреляции Пирсона (двусторонний) между физиологическим, нейроповеденческим, когнитивным и микробиомным разнообразием. Коэффициенты корреляции Пирсона (с P ≤ 0,05) были использованы для создания сетевой диаграммы в Cytoscape (версия 3.7, [50]). Все необработанные данные для выводов в этой статье можно найти по адресу: 10.6084 / m9.figshare.9765227. Чтобы создать сеть, мы собрали переменные, которые существенно коррелировали с разнообразием микробиома. Этот первый набор коррелированных переменных (преимущественно эффективность сна, абстрактное соответствие и IL-6) затем использовался для определения дополнительных коррелированных переменных, не связанных напрямую с микробным разнообразием.После того, как эти переменные были идентифицированы, мы исследовали корреляции во всех узлах сети. Каждый коэффициент корреляции Пирсона был добавлен в качестве веса к каждому ребру в сети, значение которого было указано с использованием цвета ребра (более темный красный = -1, более темный синий = +1). Статистический анализ данных микробиома проводился с использованием веганского пакета R [51]. Перед анализом численность последовательности преобразовали в относительную численность. Соответствие между составом микробиома и психологическими показателями оценивалось с помощью анализа избыточности, а степень соответствия для отдельных бактериальных таксонов измерялась с помощью анализа инерционного разложения [51].

Результаты

Разнообразие микробиома достоверно и положительно коррелирует с эффективностью сна

Мы обнаружили, что все три измерения разнообразия микробиома, богатства (ρ = 0,479, P = 0,001), разнообразия Шеннона (ρ = 0,643, P = 0,001) и обратного разнообразия Симпсона (ρ = 0,540, P = 0,009) были связаны между собой. с эффективностью сна (рис. 1). Хотя все три показателя разнообразия микробиома отрицательно коррелировали с WASO, только разнообразие Шеннона было значимым (ρ = -0.537, P = 0,01), поскольку как богатство (ρ = -0,378, P = 0,083), так и обратное разнообразие Симпсона (ρ = -0,395, P = 0,069) не были значимыми. Все три показателя разнообразия микробиома положительно коррелировали с общим временем сна. Однако только обратное разнообразие Симпсона было значимым (ρ = -0,443, P = 0,0039), тогда как богатство (ρ = 0,284, P = 0,2) и разнообразие Шеннона (ρ = 0,380, P = 0,069) не было значимым.

Рис. 1. Сеть взаимодействия между показателями сна, разнообразия микробиома и когнитивных способностей.

Коэффициенты корреляции Пирсона использовались для генерации веса каждого ребра в сети. Тепловая карта показана на изображении. Кружки разного цвета обозначают группы узлов со схожими характеристиками в сети (I = разнообразие микробиома, II = сон, III = познание). Необработанные данные для корреляций (вне корреляций контроля разнообразия микробиома), найденные в S1 – S4 рис. Направленность взаимодействий на этом рисунке не подразумевается.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222394.g001

В качестве контрольного анализа мы обнаружили, что все три показателя разнообразия микробиома положительно коррелировали друг с другом: (разнообразие Шеннона с богатством (ρ = 0,873, P <0,001), разнообразие Шеннона с инверсией Симпсона (ρ = 0,905, P <0,001), насыщенность по обратному Симпсону (ρ = 0,740, P <0,001). Более того, мы обнаружили, что эффективность сна положительно коррелировала со временем в постели (часы, ρ = 0,470, P = 0,020) и общим временем сна. (ч, ρ = 0,783, P <0,001) и отрицательно коррелировал с WASO (ρ = -0.853, P <0,001) и количество пробуждений (ρ = 0,462, P = 0,023). WASO положительно коррелировал с количеством пробуждений (ρ = 0,462, P = 0,023).

IL-6 коррелирует с разнообразием микробиома и измерениями сна

Учитывая способность кишечного микробиома взаимодействовать с IL-1β и IL-6, мы попытались понять, существуют ли корреляции между этими двумя цитокинами и показателями разнообразия микробиома и сна. Мы обнаружили, что IL-6 был положительно связан с богатством микробиома (ρ = 0.612, P = 0,001), разнообразия Шеннона (ρ = 0,508, P = 0,011) и обратного разнообразия Симпсона (ρ = 0,521, P = 0,009), тем самым демонстрируя связь с разнообразием микробиома (рис. 1). В соответствии с предыдущим отчетом (48), уровни IL-6 положительно коррелировали со временем нахождения в постели (часы, ρ = 0,439, P = 0,032) и общим временем сна (ρ = 0,476, P = 0,019). Хотя IL-6 имел положительную корреляцию с эффективностью сна (ρ = 0,344, P = 0,099), она не была значимой. Точно так же наблюдалась отрицательная корреляция с WASO (ρ = -0.206, P = 0,334), но это не было значимым. Наконец, была обнаружена небольшая, но незначимая положительная корреляция между IL-6 и фрагментацией сна (измеренная с помощью WASO) (ρ = 0,042, P = 0,846). Мы не наблюдали значительной корреляции между IL-1β и показателями сна (таблица S1). Кроме того, мы не наблюдали каких-либо значительных корреляций между кортизолом, показателями сна и разнообразием микробиома.

На конкретные показатели познания влияют разнообразие микробиома, сон и IL-6

Мы обнаружили большое количество корреляций между разнообразием микробиома, сном и абстрактным соответствием (согласно измерениям с помощью Joggle).В частности, богатство микробиома (ρ = 0,489, P = 0,015), разнообразие Шеннона (ρ = 0,607, P = 0,002) и обратное разнообразие Шеннона (ρ = 0,501, P = 0,013) положительно и значимо коррелировали с абстрактным соответствием (рис. ). Более того, эффективность сна значимо и положительно коррелировала с правильными ответами на абстрактное сопоставление (ρ = 0,443, P = 0,030) и отрицательно коррелировала с WASO (ρ = -0,427, P = 0,037). Не было значимой корреляции между IL-6 и правильным абстрактным соответствием (ρ = 0.227, P = 0,265).

Помимо абстрактного сопоставления, мы обнаружили, что психомоторная бдительность (измеренная с помощью Joggle, ρ = 0,469, P = 0,016) и воспринимаемое отторжение (измеренная с помощью инструментария NIH, ρ = 0,451, P = 0,024) значимо и положительно коррелировала с IL-6. Рабочая память (измеренная с помощью Joggle, ρ = -0,388, P = 0,045), а также значение и цель (измеренная с помощью набора инструментов NIH, ρ = -0,507, P = 0,010) отрицательно коррелировали с IL-6. Воспринимаемое отклонение, значение и цель отрицательно коррелировали (ρ = -0.722, P <0,001). Наконец, мы обнаружили, что богатство значимо и отрицательно коррелировало с принятием решения о риске (измерено с помощью Joggle, ρ = -0,461, P = 0,023).

Bacteroidetes и Firmicutes в микробиоме кишечника связаны с эффективностью сна, IL-6 и абстрактным мышлением

Мы использовали анализ избыточности, чтобы определить любые существенные корреляции между богатством и разнообразием в пределах бактериальных типов и узлов в нашей сети взаимодействия (рис. 1). Значительные и многочисленные корреляции наблюдались в типе Bacteriodetes (рис. 2).Наш анализ обнаружил положительную корреляцию между эффективностью сна и богатством (ρ = 0,41, P = 0,05) и разнообразием (ρ = 0,45, P = 0,03) у Bacteroidetes. Аналогичные положительные корреляции наблюдались с IL-6 и абстрактным соответствием правильных ответов (богатство и IL-6 (ρ = 0,66, P <0,001), разнообразие и IL-6 (ρ = 0,47, P = 0,02), богатство и абстрактное соответствие ( ρ = 0,45, P = 0,02), разнообразие и абстрактное соответствие (ρ = 0,56, P = 0,003)). Отрицательная корреляция между разнообразием и WASO (ρ = -0.49, P = 0,02), а также насыщенность и среднее время реакции задачи (ρ = -0,39, P = 0,05).

Рис. 2. Связь богатства и разнообразия в пределах бактериального типа, а также с показателями сна, IL-6 и когнитивных функций, выявленных в нашей сети взаимодействия.

Показаны только коэффициенты корреляции Пирсона с P ≤ 0,05.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222394.g002

Аналогичные тенденции наблюдались при изучении богатства, но не разнообразия внутри филы Firmicutes.Наблюдались положительные корреляции между насыщенностью и эффективностью сна (ρ = 0,49, P = 0,02), IL-6 (ρ = 0,52, P = 0,01) и абстрактным соответствием правильных ответов (ρ = 0,51, P = 0,01). Подобно Bacteroidetes, также наблюдалась отрицательная корреляция между насыщенностью и средним временем реакции на задание (ρ = -0,5, P = 0,01). Наконец, мы заметили, что богатство представителей типа Actinobacteria отрицательно коррелировало с количеством пробуждений (ρ = -0,41, P = 0,05). Богатство филума Proteobacteria положительно коррелировало с IL-6 (ρ = 0.39, P = 0,05).

Множество таксонов Firmicutes и Proteobacteria, но не Bacteroidetes, связаны с узлами в нашей сети взаимодействия

Мы использовали анализ избыточности для изучения ассоциаций между бактериальными таксонами (определяемыми в первую очередь по родам) внутри типов, указанных выше, и узлами в нашей сети взаимодействия. Интересно, что, несмотря на ассоциации на широком уровне между Bacteroidetes и несколькими узлами, наш анализ избыточности не смог выявить каких-либо значимых связей между таксонами внутри Bacteroidetes и узлами в нашей сети взаимодействия.Напротив, мы обнаружили значительную корреляцию между 15 таксонами в Firmicutes и узлами в нашей сети (рис. 3). Для удобства чтения таблица S2 содержит все значимые коэффициенты корреляции и их соответствующие P-значения. В частности, бактерии из Blautia sp., Lachnospiraceae (семейство) и Oribacterium sp. В целом отрицательно коррелировали с эффективностью сна и общим временем сна. Исключение составляли два разных члена семейства Lachnospiraceae , которые, как было обнаружено, положительно коррелировали с эффективностью сна и общим сном.Некоторые таксоны ( Geobacillu с, Leuconostoc , Staphylococcus , Streptococcus , Tetragenococcu с) были положительно связаны со средним временем реакции на задачу риска. Coprococcus положительно ассоциировался с количеством пробуждений. Erysipelotricheaceae и Holdemania отрицательно ассоциировались с количеством пробуждений, а Megamonas положительно ассоциировались со средним временем реакции рискованного задания.Наконец, представители таксонов Dialister были как положительно, так и отрицательно связаны с IL-6.

Рис. 3. Значительные ассоциации между таксонами бактерий с показателями сна, IL-6 и когнитивных функций, выявленных в нашей сети взаимодействия.

Таксоны были идентифицированы на уровне рода, если не указано иное. Показаны только коэффициенты корреляции Пирсона с P ≤ 0,05. Несколько прямоугольников в одном столбце указывают на значимые связи между несколькими таксономическими единицами операций (OTU) и узлом, указанным в верхней части столбца.Коэффициенты корреляции и значения P представлены в таблице S2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222394.g003

Три таксона актинобактерий ( Brevibacterium , Corynebacterium и Dermabacter ) отрицательно коррелировали с количеством пробуждений. Семь родов Proteobacteria ( Sutterella , Oxalobacter , Desulfovibrio , Bilophila , Heliobacter , Pseudoalteromonas и Succinivibri) были ассоциированы с IL-6. Neisseria и Sutterella отрицательно коррелировали с количеством пробуждений. Напротив, Parasutterella и Citrobacter были положительно связаны с количеством пробуждений. И Neisseria , и Pelagibacter были отрицательно связаны с абстрактным соответствием правильных ответов. Никаких дополнительных значимых корреляций между таксонами с анализируемыми типами и узлами нашей сети не наблюдалось. Таксоны были идентифицированы на уровне рода, если не указано иное.Показаны только коэффициенты корреляции Пирсона с P <0,05. Несколько прямоугольников в одном столбце указывают на значимые связи между несколькими таксономическими единицами операций (OTU) и узлом, указанным в верхней части столбца. Коэффициенты корреляции и значения P представлены в таблице S2.

Обсуждение

Нарушение сна и функций сна / бодрствования было связано как с краткосрочным (например, повышенная стрессовая реакция, психосоциальные проблемы), так и с долгосрочным (например,, сердечно-сосудистые заболевания, рак) последствия для здоровья (см. обзор [52]). Несмотря на установленную связь между физическим и психическим здоровьем и сном, нарушение сна остается широко распространенным явлением. В 2017 году 35% американцев сообщили, что их качество сна хорошее, удовлетворительное или плохое [53]. Предыдущие исследования были сосредоточены на понимании психологических, социальных и физиологических факторов, регулирующих сон. Однако недавние исследования, в том числе текущее, обнаружили связь между физиологией сна и составом микробиома кишечника.Насколько нам известно, это первое исследование, в котором изучается связь между сном, иммунной системой и показателями познания и эмоций. Всестороннее понимание того, как эти аспекты физиологии человека функционируют, может привести к лучшему пониманию двунаправленной коммуникации между хозяином и микробиомом кишечника и может привести к новым стратегиям вмешательства в сон. Например, предыдущие исследования продемонстрировали, что трансплантация фекальных микробов может улучшить расстройства, которые напрямую связаны с желудочно-кишечным трактом (например,ж., рецидивирующие кишечные инфекции, язвенный колит [54, 55]). Однако более поздняя работа продемонстрировала, что такие стратегии трансплантации могут изменять аспекты физиологии человека, которые не связаны напрямую с желудочно-кишечным трактом, но вместо этого предположительно связаны через BGMA. Например, фекальные микробные трансплантаты улучшают познавательные способности пациентов, страдающих циррозом [56], изменяют поведение людей с аутизмом [57] и ослабляют эпилептические припадки [58].Хотя нарушения сна и функций сна / бодрствования не считаются желудочно-кишечными заболеваниями, эти недавние исследования показывают, что трансплантация фекальных микробов может представлять собой стратегию повышения эффективности сна с помощью BGMA.

Мы обнаружили, что разнообразие микробиома (богатство, разнообразие Шеннона и обратное разнообразие Симпсона) положительно коррелировало с эффективностью сна и общим временем сна, а также отрицательно коррелировало с фрагментацией сна (WASO). Другими словами, наши результаты показывают, что разнообразие кишечного микробиома способствует более здоровому сну.Это контрастирует с двумя предыдущими исследованиями на людях, которые предположили, что разнообразие микробиома незначительно изменяется после периода ограничения сна [38, 39]. Критическое различие между этими исследованиями и нашими заключается в том, что в нашем исследовании сон измерялся в течение длительного периода времени (один месяц), в то время как предыдущие исследования манипулировали сном путем экспериментального ограничения сна. Соответственно, возможно, что краткосрочные манипуляции со сном не влияют на разнообразие микробиома кишечника, а скорее, разнообразие микробиома может влиять на сон в долгосрочной перспективе.

Мы также обнаружили, что IL-6 положительно коррелировал с вышеупомянутыми показателями разнообразия микробиома, а также с общим временем сна и продолжительностью пребывания в постели. IL-6 является предполагаемым сомногенным фактором у людей [59], а высокие дневные концентрации IL-6 в сыворотке крови связаны с плохим качеством сна [60, 61]. Кроме того, повышенные уровни IL-6 связаны с фрагментированным сном у мышей [37]. IL-6 также является важным фактором в регуляции сна, поскольку начало сна часто совпадает с увеличением циркулирующего IL-6, а уровень IL-6 остается высоким в течение ночи [62, 63].В то время как наше исследование обнаружило четкую связь между IL-6, разнообразием кишечного микробиома и как бактериальными типами, так и таксонами (рис. 2 и рис. 3), механизмы и / или метаболиты, которые связывают эти системы, остаются неизвестными. Интересно, что нам не удалось найти значимой корреляции между общим биомаркером стресса, кортизолом, показателями сна и разнообразием микробиома. Таким образом, похоже, что связь между разнообразием микробиома кишечника и ИЛ-6 не опосредуется и не зависит от стресса, несмотря на хорошо развитую связь между высокими концентрациями ИЛ-6 и стрессом [64].Наконец, мы обнаружили, что увеличение разнообразия кишечного микробиома коррелирует с абстрактным соответствием правильных ответов. Абстрактный тест соответствия измеряет компоненты абстракции и гибкости исполнительной функции и отражает активность префронтальной коры [43]. Мы отмечаем, что предыдущее исследование, в котором изучалась когнитивная гибкость, сон и состав кишечного микробиома, не выявило какого-либо значительного влияния между когнитивной гибкостью и составом кишечного микробиома [40].

Наши результаты показали, что богатство филы Bacteroidetes и Firmicutes положительно коррелировало с эффективностью сна, в то время как только Bacteroidetes отрицательно коррелировала с фрагментацией сна (WASO).Эти два типа ранее были связаны с качеством сна у людей, и появляется все больше доказательств того, что представители этих типов могут модулировать циркадный ритм [65] и потребление пищи [66], которые влияют на качество сна. В частности, Бенедикт и его коллеги обнаружили, что частичное лишение сна изменяет соотношение между этими двумя типами [38]. Аналогичные результаты были получены на мышах [37]. Однако Zhang и его коллеги не обнаружили каких-либо изменений в соотношении этих двух типов после ограничения сна [39].Наше исследование также показало, что богатство филума актинобактерий отрицательно коррелировало с количеством пробуждений. То есть повышенное содержание актинобактерий способствует высокому качеству сна. Аналогичные результаты были получены у мышей, у которых нарушение сна снижало процент актинобактерий в микробиоме кишечника [37]. Это контрастирует с данными Бенедикта и его коллег, которые обнаружили, что некоторые представители этого типа увеличиваются после ограничения сна у людей [38]. Наконец, в отличие от предыдущего исследования [40], мы не обнаружили значительной взаимосвязи между показателями сна и богатством или разнообразием в пределах Verrucomicrobia и Lentisphaera .Это может быть связано с различиями в методологии выборки (самоотчет или актиграфия). В предыдущем исследовании [40] для определения качества сна использовался Питтсбургский индекс качества сна, тогда как здесь мы использовали актиграфию. Кроме того, возрастные группы значительно различались в обоих исследованиях (64,59 ± 7,54 года в предыдущем исследовании против 22,2 ± 3,11 года в этом исследовании). Учитывая, что качество сна у пожилых людей значительно ниже, чем у более молодых [67], возможно, что изменения в типе кишечного микробиома, наряду с другими физиологическими изменениями, способствуют ухудшению качества сна с возрастом.Это требует дальнейшего расследования.

Наш анализ избыточности выявил несколько таксонов (родов и семейств), связанных с показателями сна (рис. 3). Предыдущая работа [68], изучающая взаимосвязь между составом микробиома кишечника и тяжестью синдрома апноэ-гипопноэ во сне, показала, что снижение относительной численности Sutterella и Brevibacterium в целом совпало с увеличением тяжести болезненного состояния. В соответствии с этими предыдущими выводами, наше исследование показало, что существует отрицательная корреляция между этими родами и количеством пробуждений.Кроме того, в том же предыдущем исследовании [68] было обнаружено увеличение относительной численности в семействе Lachnospiraceae (семейство) по мере увеличения тяжести синдрома апноэ-гипопноэ во сне. Это также в целом согласуется с нашими выводами, поскольку Lachnospiraceae в среднем отрицательно коррелировали с эффективностью сна и общим временем сна. Это может указывать на то, что сходные роды / семейства имеют широкий спектр воздействия на сон как в болезненном, так и в нездоровом состоянии.

Растет интерес к идентификации метаболитов, продуцируемых бактериями, которые взаимодействуют через BGMA.Некоторые виды, ассоциированные с кишечником человека из филы Bacteroidetes [69], Actinobacteria и Firmicutes [70], продуцируют гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК), нейромедиатор, который способствует сну [71]. Наши результаты показывают, что разнообразие и / или богатство этих типов обычно коррелируют со здоровым сном (например, высокая эффективность сна, низкий WASO, малое количество пробуждений). На уровне таксонов ранее сообщалось, что Corynebacterium обладают метаболической способностью синтезировать серотонин, тогда как некоторые роды идентифицированы положительно ( Sutterella , Neisseria ) и отрицательно (например.g., Blautia , Parasutterealla ) коррелированных с показателями качества сна нет [5]. Это может указывать на важную роль Corynebacterium в обеспечении сна, поскольку серотонин модулирует сон [72], а кишечные бактерии производят серотонин, который, по-видимому, взаимодействует через BGMA [73]. Интересно, что ранее сообщалось, что серотонин увеличивает синтез IL-6 в некоторых типах клеток человека [74], и что повышенный уровень IL-6 был связан с плохой когнитивной и эмоциональной активностью [75].Более того, способность Corynebacterium и Brevibacterium продуцировать глутамат сомногенного фактора была отмечена ранее [76]. Отметим, что оба таксона отрицательно коррелируют с количеством пробуждений (рис. 3). Наконец, наш анализ показал, что несколько таксонов из семейства Lachnospiraceae, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) [77], включая Blautia , Coprococcus и Oribacterium , отрицательно коррелируют со здоровым сном.Хотя в нашем обзоре литературы не удалось идентифицировать виды в этом семействе, которые продуцируют метаболиты, которые способствуют бодрствованию или снижению качества сна, недавнее исследование показало, что SCFA продуцируются в микробиоме кишечника мышей с максимальной концентрацией в начале темного периода и в противном случае могут влиять на циркадные ритмы. ритм [78]. Остается неясным, влияют ли SCFA, продуцируемые из семейства Lachnospiraceae, на качество сна, положительно или отрицательно, у людей. Важно отметить, что главное предостережение наших текущих исследований состоит в том, что мы не можем точно определить направленность взаимодействий через корреляцию, подобную этой.Тем не менее, хотя вышеупомянутая связь правдоподобна, необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить роль, которую микробиом кишечника играет в производстве и регулировании серотонина и других метаболитов, модулирующих сон, а также их прямое влияние на иммунную систему и нейроповеденческие функции.

Также важно отметить, что наше исследование было ограничено мужчинами, и поэтому мы не можем быть уверены в том, в какой степени наши результаты применимы к женщинам. Предыдущая работа нашей группы показала, что потеря сна также увеличивает воспаление у молодых женщин [79].В целом мы ожидаем аналогичных или даже более выраженных результатов у женщин, поскольку последствия потери сна накапливаются у женщин быстрее, чем у мужчин [80, 81], и женщины подвергаются более высокому риску смертности, связанной с недосыпанием, чем мужчины [82]. Однако похоже, что пол может влиять на состав микробиома (например, [83]), что может привести к различным ассоциациям между таксонами и показателями сна. Тем не менее, мы ожидаем, что результаты будут воспроизводиться у мужчин, учитывая, что основные результаты были достаточно надежными, чтобы давать статистическую значимость на обычных уровнях с хорошими величинами эффекта.

Таким образом, наши результаты показывают новую связь между здоровьем сна и разнообразием кишечного микробиома. Более того, мы обнаружили, что IL-6 играет важную роль во взаимоотношениях микробиома сна и кишечника. Наконец, мы определили несколько конкретных типов и таксонов, которые связаны со здоровьем сна, что обещает улучшить сон за счет манипулирования микробиомом кишечника.

Дополнительная информация

S1 Рис. Эффективность сна значительно и положительно коррелирует с разнообразием микробиома.

a) Корреляционный анализ насыщенности и эффективности сна Пирсона (ρ = 0,479, P = 0,001). На всех панелях пунктирная линия представляет собой линейную линию, проведенную через данные.

б) Корреляционный анализ Пирсона разнообразия Шеннона и эффективности сна (ρ = 0,643, P = 0,001).

c) Корреляционный анализ Пирсона обратного разнообразия Симпсона и эффективности сна (ρ = 0,540, P = 0,009).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222394.s001

(PNG)

S2 Рис.Разнообразие микробиома и показатели сна в значительной степени коррелируют с правильным абстрактным соответствием.

a) Разнообразие корреляционного анализа Пирсона (ρ = 0,489, P = 0,015), разнообразие Шеннона (ρ = 0,607, P = 0,002) и обратное разнообразие Шеннона (ρ = 0,501, P = 0,013) с числом правильных абстрактных соответствий ответы. На всех панелях пунктирная линия представляет собой линейную линию, проведенную через данные.

б) Корреляционный анализ эффективности сна Пирсона (ρ = 0,405, P = 0,044) и WASO (ρ = -0.424, P = 0,035) с правильными абстрактными соответствующими ответами.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222394.s002

(PNG)

S3 Рис. IL-6 значительно коррелирует с разнообразием микробиома, показателями сна и когнитивными задачами.

a) Корреляционный анализ Пирсона IL-6 с богатством (ρ = 0,612, P = 0,001), разнообразием Шеннона (ρ = 0,508, P = 0,011) и обратным разнообразием Симпсона (ρ = 0,521, P = 0,009. На всех панелях) , пунктирная линия — это линейная линия, проведенная через данные.

b) Корреляционный анализ Пирсона IL-6 со временем нахождения в постели (часы, ρ = 0,439, P = 0,032) и общим временем сна (ρ = 0,476, P = 0,019).

c) Корреляционный анализ Пирсона IL-6 с психомоторной бдительностью (ρ = 0,469, P = 0,016), воспринимаемым отторжением (ρ = 0,451, P = 0,024), рабочей памятью (ρ = -0,388, P = 0,045) и значением и назначение (ρ = -0,507, P = 0,010).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0222394.s003

(PNG)

Благодарности

Это исследование было поддержано грантом президентского факультета на исследования и разработки № 335411, предоставленным Нова Юго-Восточным университетом.

Список литературы

1. 1. Каработти М., Сирокко А., Маселли М.А., Севери С. Ось кишечник-мозг: взаимодействие между кишечной микробиотой, центральной и кишечной нервной системами. Анналы гастроэнтерологии: ежеквартальное издание Греческого общества гастроэнтерологов. 2015; 28 (2): 203.
2. 2. Roager HM, Hansen LB, Bahl MI, Frandsen HL, Carvalho V, Gøbel RJ и др. Время прохождения через толстую кишку связано с метаболизмом бактерий и обновлением слизистой оболочки кишечника.Nat Microbiol. 2016; 1 (9): 16093. pmid: 27562254
3. 3. Лей Р. Э., Петерсон Д. А., Гордон Д. И.. Экологические и эволюционные силы, формирующие микробное разнообразие в кишечнике человека. Клетка. 2006. 124 (4): 837–48. pmid: 16497592
4. 4. Mayer EA, Tillisch K, Gupta A. Ось кишечника / мозга и микробиота. J Clin Invest. 2015; 125 (3): 926–38. pmid: 25689247
5. 5. Валлес-Коломер М., Фалони Дж., Дарзи Ю., Тигчелаар Э. Ф., Ван Дж., Тито Р. Я. и др. Нейроактивный потенциал микробиоты кишечника человека в качестве жизни и депрессии.Nat Microbiol. 2019: 1.
6. 6. Mulak A, Bonaz B. Ось микробиоты мозга и кишечника при болезни Паркинсона. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2015; 21 (37): 10609. pmid: 26457021
7. 7. Фостер JA, Neufeld K-AM. Ось кишечник – мозг: как микробиом влияет на тревогу и депрессию. Trends Neurosci. 2013; 36 (5): 305–12. pmid: 23384445
8. 8. Галланд Л. Микробиом кишечника и мозг. J Med Food. 2014; 17 (12): 1261–72. pmid: 25402818
9. 9. Чжу Х, Хань И, Ду Дж, Лю Р, Цзинь К., Йи В.Ось микробиота-кишечник-мозг и центральная нервная система. Oncotarget. 2017; 8 (32): 53829–38. pmid: 28881854.
10. 10. Cani PD, Knauf C. Как кишечные микробы разговаривают с органами: роль эндокринных и нервных путей. Mol Metab. 2016; 5 (9): 743–52. pmid: 27617197.
11. 11. Belkaid Y, Hand TW. Роль микробиоты в иммунитете и воспалении. Клетка. 2014. 157 (1): 121–41. pmid: 24679531
12. 12. Cani PD, Possemiers S, Van de Wiele T., Guiot Y, Everard A., Rottier O, et al.Изменения микробиоты кишечника контролируют воспаление у мышей с ожирением с помощью механизма, включающего улучшение проницаемости кишечника под действием GLP-2. Кишечник. 2009. 58 (8): 1091–103. pmid: 19240062
13. 13. Бранисте В., Аль-Асмах М., Коваль К., Ануар Ф., Аббаспур А., Тот М. и др. Микробиота кишечника влияет на проницаемость гематоэнцефалического барьера у мышей. Sci Trans Med. 2014. 6 (263): 263ra158–263ra158.
14. 14. Леви М., Блахер Э., Элинав Э. Микробиом, метаболиты и иммунитет хозяина. Curr Op Microbiol.2017; 35: 8–15.
15. 15. Smith PM, Howitt MR, Panikov N, Michaud M, Gallini CA, Bohlooly-y M, et al. Микробные метаболиты, короткоцепочечные жирные кислоты, регулируют гомеостаз Treg-клеток толстой кишки. Наука. 2013; 341 (6145): 569–73. pmid: 23828891
16. 16. Зеланте Т., Яннитти Р.Г., Кунья С., Де Лука А., Джованнини Дж., Пиераччини Дж. И др. Катаболиты триптофана из микробиоты взаимодействуют с рецепторами арилуглеводородов и уравновешивают реактивность слизистой оболочки через интерлейкин-22. Иммунитет.2013. 39 (2): 372–85. pmid: 23973224
17. 17. Мазманян СК, Раунд JL, Каспер DL. Фактор микробного симбиоза предотвращает воспалительные заболевания кишечника. Природа. 2008; 453 (7195): 620. pmid: 18509436
18. 18. Россер Е.К., Олейника К., Тонон С., Дойл Р., Босма А., Картер Н.А. и др. Регуляторные В-клетки индуцируются продуцированием интерлейкина-1β и интерлейкина-6 под действием кишечной микробиоты. Nat Med. 2014; 20 (11): 1334. pmid: 25326801
19. 19. Гобин С.М., Бэнкс Дж.Б., Финс А.И., Татарский Ж.Л.Плохое качество сна связано с негативным когнитивным искажением и снижением постоянного внимания. J Sleep Res. 2015; 24 (5): 535–42. pmid: 25
    3
20. 20. Lo JC, Groeger JA, Cheng GH, Dijk D-J, Chee MW. Самостоятельная оценка продолжительности сна и когнитивных способностей у пожилых людей: систематический обзор и метаанализ. Sleep Med. 2016; 17: 87–98. pmid: 26847980
21. 21. Ферри Дж. Э., Шипли М. Дж., Акбарали Т. Н., Мармот М. Г., Кивимяки М., Сингх-Ману А. Изменение продолжительности сна и когнитивной функции: результаты исследования Whitehall II.Спать. 2011; 34 (5): 565–73. pmid: 21532949.
22. 22. Какизаки М., Курияма С., Соне Т., Омори-Мацуда К., Ходзава А., Накая Н. и др. Продолжительность сна и риск рака груди: когортное исследование Осаки. Br J Рак. 2008; 99 (9): 1502. pmid: 18813313
23. 23. Ягги HK, Арауджо AB, McKinlay JB. Продолжительность сна как фактор риска развития диабета 2 типа. Уход за диабетом. 2006. 29 (3): 657–61. pmid: 16505522
24. 24. Ju Y-ES, Люси Б.П., Хольцман Д.М.Патология сна и болезни Альцгеймера — двусторонняя связь. Nat Rev Neurol. 2014; 10 (2): 115. pmid: 24366271
25. 25. Ранджбаран З., Кифер Л., Степански Э., Фархади А., Кешаварзян А. Значение нарушений сна для хронических воспалительных состояний. Inflamm Res. 2007. 56 (2): 51–7. pmid: 17431741.
26. 26. Капсималис Ф., Ричардсон Г., Опп М.Р., Крайгер М. Цитокины и нормальный сон. Curr Opin Pulm Med. 2005. 11 (6): 481–4. pmid: 16217172.
27. 27.Крюгер Дж. М., Обал Ф. Дж., Фанг Дж., Кубота Т., Тайши П. Роль цитокинов в физиологической регуляции сна. Ann N Y Acad Sci. 2001; 933: 211–21. pmid: 12000022.
28. 28. Обаль Ф. младший, Крюгер Дж. М.. Биохимическая регуляция сна с медленным движением глаз. Front Biosci. 2003; 8: d520–50. pmid: 12700031.
29. 29. Frey DJ, Fleshner M, Wright KP Jr. Влияние 40-часовой полной депривации сна на маркеры воспаления у здоровых молодых людей. Иммунное поведение мозга.2007. 21 (8): 1050–7. Epub 2007/05/26. pmid: 17524614.
30. 30. Камада Н., Сео С.-У, Чен Г. Ю., Нуньес Г. Роль кишечной микробиоты в иммунитете и воспалительных заболеваниях. Nat Rev Immunol. 2013; 13 (5): 321. pmid: 23618829
31. 31. Лю И-З, Ван И-Х, Цзян Ц. Воспаление: распространенный путь заболеваний, связанных со стрессом. Front Humn Neurosci. 2017; 11: 316.
32. 32. Ясуда М., Като С., Яманака Н., Иимори М., Мацумото К., Утсуми Д. и др. Антагонисты рецептора 5-HT3 улучшают индуцированный 5-фторурацилом кишечный мукозит путем подавления апоптоза в клетках кишечного крипты мышей.Br J Pharmacol. 2013. 168 (6): 1388–400. pmid: 23072534
33. 33. Еунг Си-И, Чан В-Т, Цзян Си-Би, Ченг М.-Л, Лю Ц-И, Чанг С.-В и др. Улучшение вызванного химиотерапией кишечного мукозита пероральным введением пробиотиков на мышиной модели. PloS One. 2015; 10 (9): e0138746. pmid: 26406888
34. 34. Ли Х-Л, Лу Л, Ван Х-С, Цинь Л-И, Ван П, Цю С. П. и др. Изменение микробиоты кишечника и профилей воспалительных цитокинов / хемокинов при кишечном мукозите, вызванном 5-фторурацилом.Front Cell Infect Microbiol. 2017; 7: 455. pmid: 2
35. 41
36. 35. Миллер AH, Maletic V, Raison CL. Воспаление и его недовольство: роль цитокинов в патофизиологии большой депрессии. Биол Психиатрия. 2009. 65 (9): 732–41. pmid: 1
37. 53
38. 36. Moreno-Indias I, Torres M, Montserrat JM, Sanchez-Alcoholado L, Cardona F, Tinahones FJ и др. Прерывистая гипоксия изменяет разнообразие кишечной микробиоты на мышиной модели апноэ во сне. Euro Resp J. 2015; 45 (4): 1055–65.
39. 37. Поройко В.А., Каррерас А., Халифа А., Халифа А.А., Леоне В., Перис Э. и др. Хроническое нарушение сна изменяет микробиоту кишечника, вызывает системное воспаление и воспаление жировой ткани и резистентность к инсулину у мышей. Научный доклад 2016; 6: 35405. pmid: 27739530
40. 38. Бенедикт С., Фогель Х., Йонас В., Вотинг А., Блаут М., Шюрманн А. и др. Микробиота кишечника и глюкометаболические изменения в ответ на периодическое частичное лишение сна у молодых людей с нормальным весом.Mol Metab. 2016; 5 (12): 1175–86. pmid: 27
0
41. 39. Zhang SL, Bai L, Goel N, Bailey A, Jang CJ, Bushman FD и др. Состав микробиома кишечника человека и крысы сохраняется после ограничения сна. Proc Natl Acad Sci. 2017; 114 (8): E1564 – E71. pmid: 28179566
42. 40. Андерсон-младший, Кэрролл I, Азкарат-Перил М.А., Рошетт А.Д., Хайнберг Л.Дж., Тор С и др. Предварительное исследование кишечной микробиоты, сна и когнитивной гибкости у здоровых пожилых людей. Sleep Med.2017; 38: 104–7. pmid: 2
43. 42
44. 41. Майер Л., Прутяну М., Кун М., Целлер Г., Тельцеров А., Андерсон Е. Е. и др. Обширное влияние неантибиотических препаратов на кишечные бактерии человека. Природа. 2018; 555 (7698): 623–8. Epub 2018/03/19. pmid: 29555994.
45. 42. Менес С., Чей В. Микробиом кишечника и синдром раздраженного кишечника. F1000Res. 2018; 7: F1000 Faculty Rev-29. pmid: 30026921.
46. 43. Basner M, Savitt A, Moore TM, Port AM, McGuire S, Ecker AJ и др.Разработка и проверка батареи тестов познания для космических полетов. Aerosp Med Hum Perf. 2015; 86 (11): 942–52.
47. 44. Salsman JM, Butt Z, Pilkonis PA, Cyranowski JM, Zill N, Hendrie HC, et al. Оценка эмоций с использованием набора инструментов NIH. Неврология. 2013; 80 (11 приложение 3): S76 – S86.
48. 45. Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello EK, et al. QIIME позволяет анализировать данные секвенирования сообщества с высокой пропускной способностью. Нат методы.2010. 7 (5): 335–6. pmid: 20383131
49. 46. Капорасо Дж. Г., Лаубер С. Л., Уолтерс В. А., Берг-Лайонс Д., Хантли Дж., Фирер Н. и др. Сверхвысокопроизводительный анализ микробного сообщества на платформах Illumina HiSeq и MiSeq. ISME J. 2012; 6 (8): 1621–4. pmid: 22402401
50. 47. Команда RC. R: Язык и среда для статистических вычислений. 2013.
51. 48. Каллахан Б.Дж., Макмерди П.Дж., Розен М.Дж., Хан А.В., Джонсон А.Дж., Холмс С.П. DADA2: вывод образца с высоким разрешением из данных ампликона Illumina.Нат методы. 2016; 13 (7): 581. pmid: 27214047
52. 49. Нельсон К.Э. Энциклопедия метагеномики: гены, геномы и метагеномы. Основы, методы, базы данных и инструменты: Springer; 2015.
53. 50. Шеннон П., Маркиэль А., Озьер О., Балига Н.С., Ван Дж. Т., Рэймидж Д. и др. Cytoscape: программная среда для интегрированных моделей сетей биомолекулярного взаимодействия. 2003. 13 (11): 2498–504.
54. 51. Оксанен Дж., Бланше Ф.Г., Киндт Р., Лежандр П., О’Хара Р., Симпсон Г.Л. и др.Веганство: экологический пакет сообщества. Пакет R версии 1.17–4. http://cran.r-project.org> Acesso em. 2010; 23: 2010.
55. 52. Медик Г, Вилле М, Хемельс МЭ. Краткосрочные и долгосрочные последствия нарушения сна для здоровья. Nat Sci Sleep. 2017; 9: 151–61. pmid: 28579842.
56. 53. Knutson KL, Phelan J, Paskow MJ, Roach A, Whiton K, Langer G и др. Индекс здоровья сна Национального фонда сна. Здоровье сна. 2017; 3 (4): 234–40. pmid: 28709508
57. 54. Юноша I, Рассел Г.Х., Пиндар К., Зив-Баран Т., Саук Дж., Хоманн Э.Л.Оральная капсулированная трансплантация замороженной фекальной микробиоты при рецидиве инфекции Clostridium difficile. Джама. 2014. 312 (17): 1772–8. pmid: 25322359
58. 55. Моайеди П., Суретт М.Г., Ким П.Т., Либертуччи Дж., Вулф М., Ониски С. и др. Трансплантация фекальной микробиоты вызывает ремиссию у пациентов с активным язвенным колитом в рандомизированном контролируемом исследовании. Гастроэнтерология. 2015; 149 (1): 102–9. e6. pmid: 25857665
59. 56. Баджадж Дж. С., Фаган А., Гэвис Е. А., Кассам З., Сикаруди М., Жиллевет П. М..Отдаленные результаты трансплантации фекальной микробиоты у пациентов с циррозом печени. Гастроэнтерология. 2019; 156 (6): 1921–3. e3. pmid: 30664879
60. 57. Канг Д. В., Адамс Дж. Б., Коулман Д. М., Поллард Э. Л., Мальдонадо Дж., МакДонаф-Минс С. и др. Долгосрочная польза терапии переносом микробиоты на симптомы аутизма и микробиоту кишечника. Научный доклад 2019; 9 (1): 5821. pmid: 30967657
61. 58. He Z, Cui B-T, Zhang T, Li P, Long C-Y, Ji G-Z и др. Трансплантация фекальной микробиоты вылечила эпилепсию в случае болезни Крона: первое сообщение.Мир Дж. Гастроэнтерол. 2017; 23 (19): 3565–8. pmid: 28596693.
62. 59. Вгонцас А.Н., Бикслер Э.О., Лин Х.М., Проло П., Тракада Г., Хрусос Г.П. IL-6 и его циркадная секреция у человека. Нейроиммуномодуляция. 2005. 12 (3): 131–40. Epub 2005/05/21. pmid: 15
63. 0.
64. 60. Вгонцас А.Н., Папаниколау Д.А., Бикслер Е.О., Калес А., Тайсон К., Хрусос Г.П. Повышение уровня цитокинов плазмы при нарушениях чрезмерной дневной сонливости: роль нарушения сна и ожирения. J Clin Endocrinol Metab.1997. 82 (5): 1313–6. pmid:
09
65. 61. Вгонцас А.Н., Папаниколау Д.А., Бикслер Е.О., Лоцикас А., Захман К., Калес А. и др. Циркадная секреция интерлейкина-6, количество и глубина сна. J Clin Endocrinol Metab. 1999. 84 (8): 2603–7. pmid: 10443646
66. 62. Бауэр Дж., Хохаген Ф., Эберт Т., Тиммер Дж., Гантер У., Кригер С. и др. Уровни интерлейкина-6 в сыворотке крови здоровых людей соответствуют циклу сна-бодрствования. J Mol Med. 1994; 72 (4): 315–.
67. 63. Redwine L, Hauger RL, Gillin JC, Ирвин М.Влияние сна и недосыпания на уровни интерлейкина-6, гормона роста, кортизола и мелатонина у людей. J Clin Endocrinol Metab. 2000. 85 (10): 3597–603. pmid: 11061508
68. 64. Маес М., Сонг С., Лин А., Де Йонг Р., Ван Гастел А., Кенис Г. и др. Влияние психологического стресса на людей: повышенная выработка провоспалительных цитокинов и Th2-подобный ответ при тревожном состоянии, вызванном стрессом. Цитокин. 1998. 10 (4): 313–8. pmid: 9617578
69. 65. Паркар С.Г., Калсбек А., Чизмен Дж. Ф.Потенциальная роль кишечной микробиоты в модуляции циркадных ритмов хозяина и метаболического здоровья. Микроорганизмы. 2019; 7 (2): 41.
70. 66. Сингх Р.К., Чанг Х.В., Ян Д., Ли К.М., Укмак Д., Вонг К. и др. Влияние диеты на микробиом кишечника и последствия для здоровья человека. J Transl Med. 2017; 15 (1): 73. pmid: 28388917
71. 67. Охайон М.М., Карскадон М.А., Гийемино С., Витьелло М.В. Метаанализ количественных параметров сна от детства до старости у здоровых людей: разработка нормативных значений сна на протяжении всей жизни человека.Спать. 2004. 27 (7): 1255–73. Epub 2004/12/14. pmid: 15586779.
72. 68. Ко Си-И, Лю Кью-Кью, Су Х-Зи, Чжан Х-П, Фан Дж-М, Ян Дж-Х и др. Микробиота кишечника при синдроме обструктивного апноэ-гипопноэ во сне: дисбактериоз, связанный с заболеванием, и сопутствующие метаболические нарушения. Clin Sci. 2019; 133 (7): 905–17. pmid: 30957778
73. 69. Страндвиц П., Ким К.Х., Терехова Д., Лю Дж.К., Шарма А., Леверинг Дж. И др. ГАМК-модулирующие бактерии микробиоты кишечника человека. Nat Microbiol. 2019; 4 (3): 396. pmid: 30531975
74. 70.Юнес Р., Полуэктова Е., Дьячкова М., Климина К., Ковтун А., Аверина О. и др. Продукция ГАМК и структура генов gadB / gadC в штаммах Lactobacillus и Bifidobacterium из микробиоты человека. Анаэроб. 2016; 42: 197–204. pmid: 27794467
75. 71. Готтесманн С. Механизмы ГАМК и сон. Неврология. 2002. 111 (2): 231–9. pmid: 11983310
76. 72. Урсин Р. Серотонин и сон. Sleep Med Rev.2002; 6 (1): 55–67. pmid: 12531142
77. 73. О’Махони С.М., Кларк Дж., Борре Й., Динан Т., Крайан Дж.Серотонин, метаболизм триптофана и ось мозг-кишечник-микробиом. Behav Brain Res. 2015; 277: 32–48. pmid: 25078296
78. 74. Ито Т., Икеда У., Шимпо М., Ямамото К., Шимада К. Серотонин увеличивает синтез интерлейкина-6 в гладкомышечных клетках сосудов человека. Тираж. 2000. 102 (20): 2522–7. pmid: 11076827
79. 75. Райт CB, Sacco RL, Rundek TR, Delman JB, Rabbani LE, Elkind MS. Интерлейкин-6 связан с когнитивной функцией: исследование Северного Манхэттена.J Stroke Cerebrovasc Dis. 2006. 15 (1): 34–8. pmid: 16501663
80. 76. Сано С. История производства глутамата. Am J Clin Nutr. 2009; 90 (3): 728С – 32С. pmid: 19640955
81. 77. Биддл А., Стюарт Л., Бланшар Дж., Лешин С. Распутывание генетической основы фибролитической специализации Lachnospiraceae и Ruminococcaceae в различных кишечных сообществах. Разнообразие. 2013; 5 (3): 627–40.
82. 78. Тахара Й., Ямадзаки М., Сукигара Х., Мотохаши Х., Сасаки Х., Миякава Х. и др.Полученные микробиотой кишечника короткоцепочечные жирные кислоты индуцируют захват циркадных часов в периферических тканях мыши. Sci Rep.2018; 8 (1): 1395–. pmid: 29362450.
83. 79. Тартар Дж. Л., Финс А. И., Лопес А., Сьерра Л. А., Сильверман С. А., Томас С. В. и др. Ограничение сна и задержка сна связаны с психологическим здоровьем и биомаркерами стресса и воспаления у женщин. Здоровый сон. 2015; 1 (4): 249–56. pmid: 200
84. 80. Армитаж Р., Смит С., Томпсон С., Хоффманн Р. Половые различия в медленноволновой активности в ответ на лишение сна.Сон Res Online. 2001. 4 (1): 33–41.
85. 81. Водерхользер У., Аль-Шаджлави А., Веске Г., Фейге Б., Риман Д. Существуют ли гендерные различия в объективных и субъективных показателях сна? Исследование бессонниц и здоровых людей. Подавить тревогу. 2003. 17 (3): 162–72. pmid: 12768650.
86. 82. Род Н.Х., Кумари М., Ланге Т., Кивимаки М., Шипли М., Ферри Дж. Совместное влияние продолжительности сна и нарушенного сна на смертность от конкретных причин: результаты когортного исследования Whitehall II.